Pierwsze znane wzmianki źródłowe potwierdzające istnienie na Prądniku, obok folwarku, także dworu biskupiego pochodzą z 1421 i 1468 roku[2]. Dwór ten miał się znajdować w pobliżu rozwidlenia koryta rzeki Prądnik (Białuchy) na dwie odnogi - naturalną i sztuczną (młynówkę). Jak dotąd nie zostały odkryte relikty średniowiecznego dworu, nieznana pozostaje więc dokładna jego lokalizacja. Jej funkcję przejął imponujący renesansowy pałac „dla zacnego odpoczynku i wytchnienia wielkim kosztem zbudowany” przez kanclerza Samuela Maciejowskiego – biskupa krakowskiego w latach 1545–1550[2]. Decyzja o wzniesieniu nowej podkrakowskiej rezydencji biskupiej zapaść mogła jeszcze w końcu 1545 roku, budowa rozpoczęła się zapewne w 1546 roku, przy czym ukończono ją z pewnością przed połową 1548 roku[2]. Była to w całości murowana budowla, posiadająca trzy kondygnacje - dwie naziemne i jedną piwniczną. Składała się z czworobocznego zwartego korpusu o rzucie prostokąta oraz z przylegającej do jednego z jego krótszych boków szerszej rzutowo loggii frontowej[2]. Zwracają uwagę znaczne rozmiary budowli – jej korpus mierzył 30 na 37 metrów, a całość wraz z loggią 34 na 42 metry[2]. Wszystkie wnętrza najniższej kondygnacji posiadały (zachowane częściowo do dziś) sklepienia; prowadziły do niej z zewnątrz dwa sklepione wjazdy, usytuowane z dwóch stron na osi głównej budynku. Pod względem architektonicznym i funkcjonalnym reprezentowała typ willi włoskiej. Renesansowa siedziba biskupia na Prądniku miała od początku również charakter obronny. Wieloboczny obwód obronny składał się z murów kurtynowych z kolistymi, otwartymi do wewnątrz basztami (bastejami) w narożach[2]. W 1549 roku przebywający w Prądniku z wizytą u biskupa Maciejowskiego Augustinius Rotundas napisał w liście do kardynała Hozjusza ...jestem pod urokiem tajemniczych budowli oraz ich otoczenia.... Renesansowa willa tętniła życiem, była miejscem spotkań wielu wybitnych ludzi epoki: dyplomatów, poetów, myślicieli. To tu właśnie Łukasz Górnicki napisał „Dworzanina Polskiego”, którego akcję umieścił w pałacu i przyległym doń ogrodzie: Tuż u Krakowa jest rzeczka Prądnik, nad którą Samuel Maciejowski, biskup krakowski, Kanclerz Koronny, włoskim kstałtem dom piękny zmurować kazał, jako dla wiela inych dobrych przyczyn, tak też dla tego, aby w tak osobnym kraju, jaki jest około Krakowa, miał miejsce, gdzieby postronne ludzi, a wielkich królów posły czcić mógł. Albowiem mając on na sobie wielkie sprawy, dla których w jego domu u wszystkich gmachów drzwi zawżdy otworem stały, snadniej mógł na stronie niż w mieście uczynić temu zadość. Jan Kochanowski w słowach O villa celsis aemula curribus podziwiał rezydencję, jako twór architektonicznie pięknie wykończony i malowniczo położony. Następne dziesięciolecie (1550–1560) w pałacu na Białym Prądniku upłynęło pod znakiem działalności biskupa Andrzeja Zebrzydowskiego, który rozbudował willę i uzupełnił jej wnętrze. Był on prawdopodobnie twórcą niewielkiego systemu obronnego w postaci murów kurtynowych z półbasztami. O obronności budowli zachowały się wzmianki w inwentarzu z 1570 roku, gdzie wymienione są 33 działa. W rejestrze z 1632 roku pałac biskupi na Prądniku zaliczono do grupy największych podkrakowskich budowli rezydencjonalnych, określony został jako „kamienica przestronna JM księdza biskupa krakowskiego”[2]. W 1 połowie XVII wieku, gdy willa była już poważnie zniszczona, biskup Piotr Gembicki podjął się po 1642 roku jej remontu.
